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　　中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所和中國科學(xué)院生物物理研究所的一項合作成果，報告了關(guān)于新穎芳香類化合物異戊烯基轉(zhuǎn)移酶—AtaPT的新進(jìn)展，揭示了其雜泛性的分子機(jī)制，展現(xiàn)了該酶在藥用活性化合物生物合成與天然藥物合成生物學(xué)方面的巨大應(yīng)用前景。成果12月19日在線發(fā)表于《自然—化學(xué)生物學(xué)》。
　　
　　傳統(tǒng)上，酶被認(rèn)為具有嚴(yán)格的底物及反應(yīng)特異性，然而，研究發(fā)現(xiàn)許多酶卻能催化不同于其“天然”的底物或反應(yīng)，即雜泛性。酶的雜泛性越來越受到科學(xué)界的關(guān)注，但其分子機(jī)制尚未完全闡明。
　　
　　異戊烯基取代的天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)類型多樣，并具多種藥理活性，是創(chuàng)新藥物的重要來源。天然產(chǎn)物分子中異戊烯基的引入不僅極大豐富了結(jié)構(gòu)多樣性，而且因親脂性的增加而增強了與藥物靶點的親和力及生物利用度，提高了成藥性。
　　
　　研究人員指出，由于天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣，通過化學(xué)法進(jìn)行異戊烯基化困難，利用雜泛性異戊烯基轉(zhuǎn)移酶進(jìn)行異戊烯基化則為此提供了新的策略。
　　
　　該研究從來自海洋紅樹林的土曲霉的基因組中首次發(fā)掘到一個新穎的aPTase基因AtaPT.研究發(fā)現(xiàn)，重組AtaPT不僅能接受不同鏈長的異戊烯基供體，而且還能催化包括木脂素等在內(nèi)的多種結(jié)構(gòu)類型芳香類化合物進(jìn)行高效異戊烯基化反應(yīng)，顯示了前所未有的底物與反應(yīng)雜泛性。
　　
　　該研究進(jìn)一步通過結(jié)構(gòu)生物學(xué)闡明了AtaPT具有顯著雜泛性的分子機(jī)制，進(jìn)一步在結(jié)構(gòu)導(dǎo)向下，通過理性設(shè)計并結(jié)合基因定點突變技術(shù)，實現(xiàn)了從反應(yīng)“雜泛性”到“選擇性”的人工操控。
　　
　　研究人員表示，該研究對開發(fā)用于藥用活性化合物生物合成以及合成生物學(xué)研究中引入異戊烯基的工具酶，進(jìn)而為新藥研發(fā)提供類型豐富的創(chuàng)新先導(dǎo)化合物具有重要意義。
　　
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